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该化合物可延长患有某些小儿脑肿瘤的小鼠的存活率

2019年10月11日 文章来源:网络整理 热度:76℃ 作者:刘英

60年前首次从土壤细菌中分离出来的一种叫做DON的抗生素药物,在具有致癌基因MYC癌基因的高表达的高致死性小儿脑肿瘤小鼠模型中显示出延长生存期的可喜迹象,根据约翰霍普金斯金梅尔癌症中心研究人员的两项研究结果。

该化合物可延长患有某些小儿脑肿瘤的小鼠的存活率

不典型的类畸胎/类胡萝卜瘤和髓母细胞瘤的表达MYC的亚组虽然很少见,但特别具有侵略性,即使使用强化化疗和放疗,也有少数患者幸存下来。科学家们说,患者的不良结局使人们迫切需要寻找与目前的手术,化学疗法和放射疗法等新疗法结合治疗癌症的新方法。他们说,新发现表明,这些肿瘤中氨基酸代谢的改变,可能为癌细胞产生蛋白质和能量提供了可能,成为临床医生的目标。

科学家说,MYC高表达的肿瘤增加了关键氨基酸谷氨酰胺的代谢。通过用DON或其在大脑中转化为DON的所谓“前药”版本抑制谷氨酰胺代谢,研究人员能够将移植有这些人类癌细胞的小鼠的存活时间延长30%以上。DON于1956年首次从秘鲁土壤中的细菌中分离出来,其阻断谷氨酰胺的能力长期以来一直使其成为癌症治疗的候选药物,但从未对其进行过MYC高表达癌症的系统测试。

对于当前的实验,约翰·霍普金斯大学的科学家每周对携带高MYC表达AT / RT细胞系的小鼠进行DON注射,并将动物的中位生存时间从21天延长至36天,而将DON与化疗药物卡铂。科学家进行了代谢实验,结果表明DON阻止谷氨酰胺被制成谷胱甘肽,而谷胱甘肽是癌细胞用来阻止卡铂化学疗法的主要排毒物质之一。DON耗尽了谷胱甘肽的癌细胞,使卡铂化疗更有效。

在患有MYC表达的成髓细胞母细胞瘤的小鼠中,每周用JHU-083口服两次,实验性的DON版本旨在更好地在大脑中代谢,并且在Johns Hopkins Drug Discovery的研发中毒性更小,中位生存期从21上升到28免疫缺陷小鼠的免疫反应天数为16天,免疫功能小鼠为16到25天。

医学博士埃里克·拉贝(Eric Raabe)说,破坏异常代谢的目标是“致命弱点,这会伤害癌细胞,但不会伤害大脑或身体的正常细胞。”是约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授,他是这两篇论文的合著者,也是7月21日发表在《转化肿瘤学》上的有关髓母细胞瘤论文的主要作者。

AT / RT是婴儿期最常见的恶性脑肿瘤,通常采用强化化疗和放射治疗。诊断后中位生存时间少于一年。髓母细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤,并通过手术切除肿瘤,放射治疗和化学疗法进行治疗。髓母细胞瘤的MYC亚组(也称为“第3组”)的结局特别差,诊断后存活超过五年的患者不到50%。同样,AT / RT的MYC亚组也与预后差有关。“他们是最糟糕的球员,”医学博士Jeffrey Rubens说道,临床癌症研究。“与其他亚组相比,它们似乎更具攻击性,对化疗更有抵抗力,并导致较差的生存率。”

但是,MYC很难直接用药物作为目标。鲁本斯说,它的蛋白质结合位点是“平坦且没有特征的,而且很难设计出一种适合它的小分子。我们正在尝试确定一种可以相对较快地用于治疗儿童的药物。”

为了寻找MYC驱动的肿瘤的其他脆弱性,Rubens和他的同事分析了来自患者的表达MYC的AT / RT细胞系的代谢特征,发现这些细胞的存活依赖于谷氨酰胺代谢水平的提高。

为了抑制癌症中的这种代谢途径,他们转向DON,这不仅是因为其众所周知的特性,而且还因为它已经在1980年代的1期儿童癌症临床试验中进行了安全性测试。

鲁本斯说:“我们的希望是有一天将这种药物添加到AT / RT的标准疗法中,以减少我们看到的某些化疗耐药性并帮助提高生存率。”

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